北大最新Science發文:人源免疫球蛋白M復合體的高分辨率電鏡結構

【字體: 時間:2020年02月07日 來源:北京大學

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  研究論文首次報道了人源IgM-Fc(Fcm)五聚體/J鏈/分泌組份三元復合體整體分辨率為3.4 Å的冷凍電鏡結構。包括IgM-Cμ4結構域、J鏈、pIgR/SC-D1結構域等在內的中心區域分辨率達到3.0 Å以下,可以清晰看到關鍵氨基酸的側鏈信息。

  

免疫球蛋白M(IgM)是人體內五類免疫球蛋白之一,在免疫系統中發揮重要功能。IgM以多聚體的形式存在,而多聚體的形成對IgM黏附病原生物、激活補體系統等功能都具有重要意義。在J鏈(J-chain)存在的情況下,IgM形成穩定五聚體。J鏈于1970年被發現,在脊椎動物中高度保守,但與其他已知結構蛋白相比沒有同源性。它也參與調控IgA二聚體的形成。更為重要的是,它還在IgA/IgM的黏膜轉運過程中扮演重要角色。黏膜覆蓋人體的消化系統、呼吸系統、泌尿生殖系統等,是人體免疫系統的第一道防線。成年人體內的黏膜面積可達400平方米。分泌型IgA/IgM是黏膜防御系統中的主要抗體分子。由漿細胞分泌的IgA和IgM經由胞移作用(Transcytosis)穿越黏膜上皮細胞到達黏膜表面。

這一過程需要J鏈的存在,還依賴于一個關鍵的受體蛋白:多聚免疫球蛋白受體(polymeric immunoglobulin receptor, pIgR)。pIgR在上皮細胞的基側膜一側特異結合含有J鏈的分泌型IgA和IgM分子,然后將它們轉運至黏膜側。在那里,pIgR經由蛋白酶的切割形成游離的分泌組份(secretory component, SC)并與IgA/IgM共同分泌 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA (1-5)。雖然這些內容已經是免疫學教科書里的經典內容,但很多科學問題還沒有得到清晰的理解,包括IgM五聚體的組裝模式、J鏈發揮功能的分子機制、以及pIgR特異識別分泌型IgA/IgM的機制等。

2020年2月6日,北京大學生命科學學院肖俊宇研究組在Science雜志在線發表題為“Structural insights into immunoglobulin M”的研究論文,首次報道了人源IgM-Fc(Fcm)五聚體/J鏈/分泌組份三元復合體整體分辨率為3.4 Å的冷凍電鏡結構。包括IgM-Cμ4結構域、J鏈、pIgR/SC-D1結構域等在內的中心區域分辨率達到3.0 Å以下,可以清晰看到關鍵氨基酸的側鏈信息。

結構分析顯示,區別于教科書中傳統以來描述的五角星形狀,IgM-Fc采用非對稱的方式形成五聚體,整體形狀類似于缺少了一個角的六邊形。IgM-Fc羧基端的tailpiece通過致密的疏水相互作用緊密組裝在一起,形成五聚體的中心。J鏈伸展開來形成兩個“翅膀”狀的結構,填補于IgM-Fc五聚體的缺口處。同時,J鏈也介導了IgM-Fc與pIgR/SC之間的相互作用。結合了IgM的pIgR/SC與apo狀態相比發生很大的構象變化。進一步結構分析發現,pIgR/SC主要通過其D1結構域與IgM-Fc五聚體/J鏈相互作用,作者也通過生化手段對這些結構分析結果進行了驗證。

這一工作顛覆了對IgM五聚體的傳統理解,闡明了J鏈發揮功能的結構基礎,并揭示了pIgR特異性識別包括IgM在內的多聚抗體的分子機制。該研究為深入理解IgM的生物學功能奠定了基礎,也為基于IgM抗體的藥物設計提供了重要參考。

Science雜志還同時在線發表了來自Genentech公司關于分泌型IgA的結構研究,與本研究成果相互映襯,互為補充。

蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、北京大學生命科學學院、北大清華生命科學聯合中心肖俊宇研究員為該論文的通訊作者。北京大學2015級博士研究生(PTN項目)李雅鑫和生命學院電鏡平臺王國鵬為該論文的共同第一作者。北京大學生命學院的高寧教授對該研究進行了重要指導。北京大學蘇曉東教授以及李寧寧副研究員、朱秦毓、王禹心、褚華瑞,還有北京大學第一醫院腎內科的于峰醫生、譚穎醫生、吳文君同學也參與了此項研究工作。研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、北京大學臨床+X項目、北京大學生命科學學院啟東產業創新基金的經費資助。北京大學冷凍電鏡平臺和高性能計算平臺對數據的收集和處理給予了大力支持。

原文鏈接:https://science.sciencemag.org/content/early/2020/02/05/science.aaz5425

參考文獻:

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