北京大學,中山大學Nature Cell Biology揭示癌癥細胞染色體易位形成機制

【字體: 時間:2019年09月27日 來源:北京大學

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  一直以來,細胞核異常是癌癥細胞的細胞學診斷標準之一,但并不清楚該現象產生的原因。這項研究顯示,腫瘤細胞通過破壞IFFO1-Lamin A/C組成的細胞核骨架,促進染色體易位,驅動腫瘤進一步發展。

  

北京大學生命科學學院徐冬一課題組與高歌、紀建國、孫育杰課題組及中山大學醫學院劉迎芳課題組在《Nature Cell Biology》上發表了題為“The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis” 的研究論文。

染色體易位是指不同染色體片段位置的改變,是多種類型癌癥的細胞中的普遍現象,常被用來作為癌癥決定性的診斷表征和治療靶點。染色體易位可能引起基因融合或基因結構破壞,表達嵌合蛋白或異常調控的蛋白,從而促進腫瘤發生發展。白血病和淋巴瘤等造血系統惡性腫瘤中經常伴隨著原癌基因的易位。第一個人類癌癥中常見染色體易位是于1960年發現的,稱為費城染色體(Philadelphia chromosome)。實際上,超過50%的白血病和淋巴瘤伴有染色體易位,并與特定的癌癥亞型有高度相關性。同樣,染色體易位所造成的基因組不穩定在實體瘤發展過程中也時有發生。

實體瘤,例如某些腦腫瘤、前列腺癌和肺癌細胞中也有常見的染色體易位現象。許多實體瘤也存在由易位造成的典型的基因融合現象。據估算,20%的惡性腫瘤是由染色體易位造成的基因融合導致的。盡管染色體易位在腫瘤發生發展中如此重要,然而在過去的五六十年中,人們還并不清楚腫瘤細胞如何促進染色體易位,從而進一步驅動腫瘤發生發展。

染色體易位需要產生兩個以上染色體的斷裂、并相互接近和連接。因此,染色體易位的產生與DNA雙鏈斷裂(DNA double strand break, DSB)的形成、DSB末端的運動能力和它的修復都有關系。非同源末端連接(non-homologous end joining, NHEJ)修復是哺乳動物細胞DSB修復的最主要途徑。在許多細胞類型中缺失任何一個核心的NHEJ蛋白都會發生高頻率的染色體易位。因此,NHEJ因子在抑制染色體易位方面發揮著重要作用。但是,目前為止,還不清楚NHEJ如何抑制染色體易位。

核纖層蛋白Lamin A/C等組成的細胞核骨架(Nucleoskeleton)對維持細胞核的正常形態及染色質空間結構十分重要。Lamin A/C蛋白由LMNA基因編碼,它的突變會引發包括Hutchinson Gilford早衰癥在內的多種人類早衰疾病。Hutchinson Gilford早衰癥病人的細胞、老鼠和體外培養細胞的疾病模型中,DNA損傷程度都會增加,DSB修復缺陷。lamin A在哺乳動物細胞DNA損傷位點的空間位置錨定中發揮了重要作用,但是它們的作用機制還不清楚,也不清楚這些作用是否與染色體易位有關。

這一課題研究發現,中間纖維蛋白IFFO1(Intermediate filament family orphan 1)是新的NHEJ蛋白,與XRCC4相互作用,參與DSB修復。IFFO1還與核纖層蛋白Lamin A/C相互作用,形成細胞核內部的核骨架結構。而游離的Lamin A/C也可通過IFFO1和XRCC4被招募到DSB位點,并參與NHEJ途徑修復DSB。通過XRCC4-IFFO1-Lamin A/C復合物,NHEJ可以把DNA斷裂末端錨定在細胞核骨架上,從而限制它的移動,抑制染色體易位產生。

有意思的是,大部分腫瘤細胞中IFFO1基因的啟動子區被高度甲基化,導致了IFFO1基因的表達沉默。并且癌癥細胞中的染色體易位頻率與IFFO1表達量高度負相關。而重新表達IFFO1,可以抑制IFFO1表達沉默的癌癥細胞中的染色體易位發生頻率。這說明,腫瘤細胞通過甲基化IFFO1啟動子區抑制它的表達,從而促進了染色體易位的產生,進一步驅動了腫瘤的發生發展。

一直以來,細胞核異常是癌癥細胞的細胞學診斷標準之一,但并不清楚該現象產生的原因。這項研究顯示,腫瘤細胞通過破壞IFFO1-Lamin A/C組成的細胞核骨架,促進染色體易位,驅動腫瘤進一步發展。這解釋了癌細胞細胞核異常的成因,也為癌癥的早期診斷提供了一個新的生物學標志物。此外,該研究對DNA修復、早衰及細胞核和染色體結構領域具有重要的意義。

原文標題:

The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0388-0



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