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RNA堿基修飾以及m6A的前世今生

【字體: 時間:2018年05月09日 來源:聯川生物

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  N6-methyladenosine也叫m6A,是一種廣泛存在于mRNA上的堿基修飾行為,成為近幾年大熱的研究方向。但是早在50年前,人們已經在RNA中發現了多種堿基修飾現象。

N6-methyladenosine也叫m6A,是一種廣泛存在于mRNA上的堿基修飾行為,成為近幾年大熱的研究方向。但是早在50年前,人們已經在RNA中發現了多種堿基修飾現象。除了傳統的ACGU四種堿基外,Cohn等人已經在RNA上發現了全新的堿基位點修飾。Holley等人于1965年,首次在酵母的tRNA中鑒定了包括假尿苷(pseudouridine)在內的十余種不同的RNA修飾。當然最初這些堿基修飾大多發現于非編碼RNA上如tRNA、rRNA等,后來人們發現mRNA中也存在大量的堿基修飾行為。


 圖1 tRNA上廣泛存在大量的堿基修飾,最高比例可達近30%

已知tRNA上發生堿基修飾的比例較高,會有各種各樣的堿基修飾行為。tRNA修飾有助于提高翻譯效率,維持其三葉草折疊二級結構的穩定性。人類的核糖體RNA(rRNA)上有超過200個堿基修飾位點,而剪切體RNA(spliceosomal RNA)上也有超過50個堿基修飾位點。


圖2 真核生物mRNA上存在的各種堿基修飾行為,在5’和3’的UTR以及中間的coding region都有堿基發生修飾

目前科學家已經在RNA中鑒定了超過100種不同類型的堿基修飾行為。在真核生物中,5’端的Cap以及3’的ployA修飾在轉錄調控中起到了十分重要的作用,而mRNA的內部修飾則用于維持mRNA的穩定性。mRNA最常見的內部修飾包括了N6-腺苷酸甲基化(m6A)、N1-腺苷酸甲基化(m1A)、胞嘧啶羥基化(m5C)等。對于大熱的m6A,截止當前,全球的科學家已經鑒定了參與m6A的許多酶,包括去甲基化酶、甲基化酶和甲基化識別酶等(將在下期進行詳細介紹)。


 圖3 m6A甲基化修飾和m6Am超甲基化修飾的概念

我們先來了解下什么叫m6A修飾。從圖3中我們可以看到,右側存在m6A甲基化修飾和m6Am超甲基化修飾。重復一下N6-methyladenosine就是m6A,一共分為2個大的結構。我們先來回顧下基礎生物化學知識。左下角的是五碳糖,五碳糖的第二位C處的羥基發生脫氧就會變成脫氧核糖核苷酸(從RNA變成DNA),而發生甲基化后就是超甲基化。五碳糖第四位的C處通常會帶有磷酸基,如果此處帶有2個磷酸基團那么就叫ADP,如果帶有三個磷酸基團那就是大名鼎鼎的ATP了。腺苷上的N6位發生甲基化時,就是我們所指的m6A。

早些年m6A的研究主要集中在mRNA5’Cap處的甲基化修飾,作用包括維持mRNA穩定性、mRNA前體剪切、多腺苷酸化、mRNA運輸與翻譯起始等。而3’ polyA發生的修飾有助于出核轉運、翻譯起始,以及與polyA結合蛋白一起維持mRNA的結構穩定。近幾年關于mRNA的內部修飾(internal modification)的研究逐漸增多,包括N6甲基腺苷修飾(m6A)、N1甲基腺苷修飾(m1A)、甲基胞嘧啶修飾(m5C)、假尿苷修飾(Ψ)等。作為mRNA中最常見的甲基化修飾,m6A主要富集在mRNA的啟動子區、終止密碼子區以及RRACH motif內。

一旦參與m6A修飾的酶出現異常,將會引起一系列疾病,包括腫瘤、神經性疾病、胚胎發育遲緩等。此外,一些非編碼RNA如lncRNA、tRNA、rRNA以及剪切體RNA在轉錄前后,也存在大量的堿基修飾活動。雖然近幾年,關于RNA修飾的研究數量開始增多并慢慢成形,一些深入性的機制研究仍有大量的工作待全球的科學家去完成。但是無論如何,coding RNAs和non-coding RNAs上發生的動態修飾代表了一種全新的遺傳信息調控方式。

下期預告:m6A甲基化酶(m6A甲基化轉移酶、m6A去甲基化酶、m6A甲基化閱讀蛋白)大解析

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