腫瘤炎癥微環境調控肝癌轉移復發新機制

【字體: 時間:2017年02月14日 來源:吉凱基因

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  2016年6月,國際消化病頂級雜志《Gastroenterology》(胃腸病學,IF=18.2)以長文(Original Research)形式正式發表了復旦大學(附屬中山醫院)肝癌研究所周儉教授研究團隊的腫瘤炎癥微環境調控肝癌轉移復發最新研究成果。

  

炎癥被認為是腫瘤的第七大特征,腫瘤相關性炎癥和腫瘤的發生,發展密切相關。原發性肝癌是全球發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一,一般經歷肝炎-肝硬化發展而來,深入研究肝癌相關的炎癥微環境對于肝癌的診療及預測預后有極大的價值。

2016年6月,國際消化病頂級雜志《Gastroenterology》(胃腸病學,IF=18.2)以長文(Original Research)形式正式發表了復旦大學(附屬中山醫院)肝癌研究所周儉教授研究團隊的腫瘤炎癥微環境調控肝癌轉移復發最新研究成果"Tumor-Associated Neutrophils Recruit Macrophages and Treg Cells to Facilitate Hepatocellular Carcinoma Progression and Resistance to Sorafenib ",首次揭示中性粒細胞作為腫瘤微環境中的一個重要炎癥細胞,通過招募巨噬細胞和調節性T細胞(Treg)浸潤,參與調控腫瘤的侵襲與轉移。

腫瘤的侵襲和轉移是腫瘤細胞、宿主和腫瘤微環境之間一系列復雜、多步驟、多因素相互作用的序貫連續過程。腫瘤微環境中腫瘤細胞與不同免疫/炎癥細胞-細胞、細胞-間質間的相互作用對肝癌轉移復發具有重要影響。其中腫瘤相關性中性粒細胞(tumor-associated neutrophils, TANs) 是指腫瘤微環境中浸潤的中性粒細胞,形態上為成熟粒細胞,表達中性粒細胞的表面標志。周儉教授課題組前期報道肝癌細胞通過分泌趨化因子CXCL5介導中性粒細胞浸潤,促進肝癌轉移復發,相關結果已發表于國際肝臟病權威雜志Hepatology(IF=11.7)。課題組在肝癌細胞株和小鼠移植模型中深入研究發現肝癌中TANs高豐度分泌細胞因子CCL2招募巨噬細胞,同時分泌CCL17介導Treg浸潤,三者共同促進腫瘤生長、血管生成以及侵襲轉移(圖一左)。此外,體外細胞共培養實驗表明肝癌細胞通過激活正常中性粒細胞的PI3K/Akt 和 p38/MAPK信號通路,使其"馴化"為TANs,進而分泌細胞因子CCL2 和 CCL17(圖一左)。值得注意的是,研究者發現索拉菲尼治療引起缺氧,誘導肝癌細胞通過HIF1α/NF-κB/CXCL5通路招募中性粒細胞浸潤(病毒載體購于吉凱基因),同時抑制其凋亡,因此制約了索拉菲尼的療效(圖一右和圖二)。體內成瘤實驗中,研究人員證實封閉中性粒細胞聯合索拉菲尼治療顯示出協同抑制腫瘤生長和血管生成作用。該成果以肝癌為研究對象,系統的研究了肝癌微環境中炎癥/免疫細胞之間的相互調控及其在肝癌轉移復發中的作用與機制,深入探討了以間質細胞作為潛在腫瘤分子靶點的可行性。

 
 
圖一:左:TANs招募巨噬細胞和調節性T細胞(Treg)浸潤
右:肝癌細胞招募中性粒細胞浸潤,并抑制其凋亡。

圖二:利用吉凱基因包裝的干擾病毒證明肝癌細胞通過HIF1α/NF-κB/CXCL5通路招募中性粒細胞浸潤。

作者介紹:周少來博士,復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科住院醫師,主要從事肝癌炎癥微環境調控腫瘤侵襲轉移的機制研究,近五年以第一作者在Gastroenterology 、Hepatology等雜志正式發表SCI論著10篇,累積影響因子79.8,他引200余次。目前作為課題負責人主持國家自然科學基金青年基金和上海市揚帆計劃課題各1項。

原文轉自:吉凱基因微信公眾號

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