Nature子刊:殺死癌細胞和病毒的新武器

【字體: 時間:2015年09月23日 來源:生物通

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  最近,美國麻省理工學院(MIT)的生物工程師,開發出一種模塊化的蛋白質系統,能夠檢測細胞中一段特定的DNA序列,然后觸發一個特殊反應,如細胞死亡。相關研究結果發表在九月二十一日的《Nature Methods》。

  

生物通報道:最近,美國麻省理工學院(MIT)的生物工程師,開發出一種模塊化的蛋白質系統,能夠檢測細胞中一段特定的DNA序列,然后觸發一個特殊反應,如細胞死亡。相關研究結果發表在九月二十一日的《Nature Methods》。延伸閱讀:打開細胞死亡之門的蛋白質

該系統可以定制,以檢測哺乳動物細胞中的任何DNA序列,然后引發一種預期的反應,包括殺死癌細胞或病毒感染的細胞。本文資深作者、MIT生物工程系、醫學工程和科學研究所(IMES)的James Collins教授指出:“這個系統可能有一系列重要的應用。讓你能夠很容易地設計出某種結構,使一個程序化的細胞既能檢測到DNA,也能對這種檢測起作用,有一個報告系統和/或響應系統。”

這項技術基于一種稱為鋅指的DNA結合蛋白。這些蛋白質可以被設計來識別任何DNA序列。本文第一作者、IMES博士后Shimyn Slomovic說:“這項技術設計的蛋白,幾乎可結合任何你想要的DNA序列。這被用于很多方面,但沒有那么多用于檢測。我們覺得,利用這種設計的DNA結合技術用于檢測,是很有潛力的。”

感覺和響應
為了創造這一新的系統,研究人員需要將鋅指的DNA結合能力與一個結果聯系起來——打開一個熒光蛋白表示目標基因存在,或在細胞內產生另一種作用類型。

研究人員通過利用一種稱為“內含肽”(一種短的蛋白,可以插入到一個更大的蛋白中,將其分裂成兩塊)的蛋白質,做到了這一點。分裂的蛋白碎片,被稱為“外顯肽exteins”,只有內含肽去除自己而把兩半重接的時候,才能變得具有功能性。

Collins和Slomovic決定將一個內含肽分成兩半,然后將每一部分附著到一個分離的蛋白質和一個鋅指蛋白上。鋅指蛋白被設計來識別靶基因中的相鄰DNA序列,所以如果它們都找到自己的序列,內含肽就排成一排,然后切出來,從而使外顯肽部分重接,并形成有一種功能性的蛋白質。外顯肽蛋白是一種轉錄因子,旨在打開研究人員想要的任何基因。

在本文中,他們將綠色熒光蛋白(GFP)的生產,與鋅指對來自腺病毒的DNA序列的識別,聯系起來,所以感染這種病毒的任何細胞都會發出綠光。

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這種方法不僅可以用來顯示感染的細胞,而且還可以殺死它們。為了實現這一點,研究人員將系統程序化,生產出一類蛋白質,警告免疫細胞來對抗感染,而不是GFP。

Slomovic說:“因為它是模塊化的,你可能會引發你想要的任何反應。你可以編程細胞來殺死自己,或分泌蛋白質,使免疫系統將其識別為一個敵方細胞,因此免疫系統會照顧它。”

麻省理工學院的研究人員還用這一系統,通過將DNA靶標的檢測與一種NTR酶的生產聯系起來,殺死細胞。這種酶可激活一種無害的藥物前體,稱為CB 1954,研究人員將其加入到細胞生長的培養皿中。當被NTR激活時,CB 1954可殺死細胞。

該系統的未來版本,可被設計為結合癌基因中發現的DNA序列,然后產生轉錄因子,可以激活細胞自己的程序性死亡途徑。

研究工具
研究人員現在正在應用這一系統來檢測潛伏性HIV前病毒,即使在治療后,HIV仍然潛伏在一些受感染的細胞中。對這種病毒的了解更多,就可以幫助科學家找到方法來永久消除它們。

Slomovic說:“潛伏的HIV前病毒幾乎是治療艾滋病的最后一道屏障,目前是不治之癥,只是因為前病毒序列處于休眠狀態,沒有任何方法來消滅它。”

Collins說,使用這個系統來治療疾病可能還需要很多年,但是它可能很快被用作一種研究工具。例如,科學家可以用它來檢驗遺傳物質是否已經成功傳遞給科學家們試圖改變的細胞。沒有接受新基因的細胞可以被誘導為細胞死亡,從而制備一個理想的純凈細胞群。

它還可以用來研究癌細胞中發生的染色體倒位和換位,或通過檢測兩個基因在一條染色體上的距離,來研究正常染色體的三維結構。

(生物通:王英)

生物通推薦原文摘要:
DNA sense-and-respond protein modules for mammalian cells
Abstract: We generated synthetic protein components that can detect specific DNA sequences and subsequently trigger a desired intracellular response. These modular sensors exploit the programmability of zinc-finger DNA recognition to drive the intein-mediated splicing of an artificial trans-activator that signals to a genetic circuit containing a given reporter or response gene. We used the sensors to mediate sequence recognition−induced apoptosis as well as to detect and report a viral infection. This work establishes a synthetic biology framework for endowing mammalian cells with sentinel capabilities, which provides a programmable means to cull infected cells. It may also be used to identify positively transduced or transfected cells, isolate recipients of intentional genomic edits and increase the repertoire of inducible parts in synthetic biology.

 

 


 

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