袁鈞瑛院士JCB:讓癌細胞自我毀滅

【字體: 時間:2015年09月01日 來源:生物通

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  最近,哈佛大學醫學院的袁鈞瑛院士帶領的研究小組,在國際知名學術期刊《Journal of Cell Biology》上發表一項研究,描述了一種方法,可強迫癌細胞破壞它們生存所需要的一種關鍵代謝酶。

  

生物通報道:最近,哈佛大學醫學院的袁鈞瑛院士帶領的研究小組,在國際知名學術期刊《Journal of Cell Biology》上發表一項研究,描述了一種方法,可強迫癌細胞破壞它們生存所需要的一種關鍵代謝酶。延伸閱讀:細胞凋亡領域大牛袁鈞瑛權威期刊連發重要成果

在某種程度上,腫瘤細胞通過自噬、可控制的消化作用和損傷組件的回收,得以在腫瘤內有壓力的環境中生存。然而,阻斷這一進程,并沒有殺死癌細胞,因此,研究人員一直在尋找一種方法,使細胞容易受到自噬關閉的影響。

哈佛大學醫學院的研究人員使用一種卵巢癌細胞系,它們對自噬抑制劑spautin-1或這個分子的升級版本有抗性。他們篩選了8200多種化合物,發現quizartinib可最有效地提高細胞對自噬阻滯劑的易感性。Quizartinib可抑制FLT3——對造血干細胞正常發育非常重要的一種酶,并且是一個經過驗證的急性髓系白血病(AML)的靶標。該藥物目前已進入AML治療的臨床試驗,但它的更多價值一直沒有得到很好的探究。

該研究小組發現,quizartinib和spautin-1的改良版,可殺死來自各種細胞系的腫瘤細胞,而非腫瘤細胞則毫發無損。單獨用quizartinib治療癌細胞,可抑制一個重要的代謝途徑——糖酵解,并激活巨自噬——最有名的自噬,指細胞消化其內容的很大一部分。相比之下,接受兩種化合物的細胞,無法啟動巨自噬,但是它們打開分子伴侶介導的自噬,這是消除單個分子的一個選擇性過程。

其一個靶標是Hexokinase2酶(HK2),它對于葡萄糖的代謝至關重要,并且經常在癌細胞中過度表達。通過消除HK2,quizartinib和自噬抑制劑可阻止癌細胞代謝所吸收的葡萄糖,并動用儲存的養分,從而引發癌細胞死亡。這項研究提供證據表明,將FLT3抑制劑與一種自噬阻滯劑相結合,可能是治療癌癥的一種新途徑。

(生物通:王英)

注:袁鈞瑛教授,1982年本科畢業于復旦大學生物系,1989年美國哈佛大學獲神經學博士學位,1992-2000年,在美國哈佛大學任助理教授,副教授和終身教授,2007年入選美國藝術和科學院院士,2010年入選美國科學促進會會士,2011年入選中組部頂尖千人計劃。袁鈞瑛教授多年從事于細胞凋亡機制的研究,是世界細胞凋亡研究領域的開拓者之一,并是世界上第一個細胞凋亡基因的發現者。該發現為世界細胞凋亡研究領域奠定了研究基礎,引發了世界上眾多的實驗室從不同的角度開始對細胞凋亡進行系統的研究,也為她當時的研究生導師Horvitz教授獲得2002年的諾貝爾獎做出了重要貢獻。袁鈞瑛教授也研究了Caspase在調節急性和慢性神經退行性病變中的作用,發現了一些可以調控細胞凋亡通路中一些關鍵蛋白,以及它們之間相互作用的小分子抑制劑。袁鈞瑛教授還首次發現并定義了necropotosis這一細胞死亡現象并對其機制加以闡述。此外,她在細胞死亡和細胞自吞噬的小分子抑制劑的工作也吸引了一些國際生物制藥公司的極大興趣,目前正在進行緊密的合作,以發展出治療腫瘤和神經退行性疾病的新藥。袁鈞瑛教授的研究工作多發表在《科學》,《自然》,《細胞》等國際一流雜志上,是國際學術界公認的細胞死亡研究領域里的權威,曾獲得各種國際獎項和榮譽11項,曾被諾貝爾獎委員會多次邀請做專題講座。

生物通推薦原文:Xia, H.-g., et al. 2015. J. Cell Biol. http://dx.doi.org/10.1083/jcb.201503044

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