生物通
生物通首頁 >  中國科學人 > 專訪賽業生物董事長:以技術創新破局,引領行業發展

導語:
       人源化小鼠是這幾年制藥業的新寵。全人源化抗體藥物相比以前的嵌合抗體或人源化抗體藥物在治療腫瘤、自身免疫疾病等重疾時,副作用更小,治療效果更好。



專訪賽業生物董事長:以技術創新破局,引領行業發展

賽業生物科技簡介
       賽業生物歷經13年發展,已服務全球數萬名科學家,產品和技術已直接應用于包括CNS(Cell, Nature, Science)三大期刊在內的3000余篇學術論文。除了提供基因敲除、基因敲入、條件性基因敲除模型定制服務外,賽業生物還有專業的手術疾病模型團隊,可以提供多種復雜精細的小動物手術疾病模型;國際標準化無菌鼠技術平臺可以提供無菌鼠、無菌動物定制服務、微生物菌群移植服務等基于無菌動物模型的各類產品和服務,結合賽業生物成熟穩定的基因編輯小鼠平臺,還可幫助您研究菌群與基因的互作機制。

image001.jpg 

>> 詳細全文




Q:賽業生物十幾年來一步步發展成為國際知名的模式動物基因改造公司,這期間,公司走過了一段怎樣的發展歷程?

A:大家都知道我們是做基因工程老鼠的,過去十年我們埋頭給生命科學和生物醫藥圈里的研究人員定制各種基因改造的老鼠,我們一般不知道也不關心他們為什么要做這些基因改造。他們把成果拿走之后我們也基本不了解他們后續的研究,直到有一天他們中的一些人發表文章引用了我們公司的名字。

在初創階段,我們把發展重點放在了擴大業務、提高效率、降低成本上,我們第一次運用工程化的方法論和信息化的管理把千變萬化的個性化服務搬上了標準的流水線,我們也通過生物信息學和智能化把從方案設計到生產管理到項目結題的全過程基本實現了自動化。但在此過程中我們無暇顧及我們的工作為客戶產生的科學價值。

直到最近兩年,我們達到了每年做幾千例項目的規模,這時候我們漸漸有了體會,開始審視行業內大家為什么會做這些基因改造?我們的工作在哪些方面推動了行業的發展?在哪些方面產生了浪費?行業的風向標在哪里?有沒有更好的辦法讓我們的工作更有效地服務行業?我們一直是作為服務員默默地推動行業發展,而現在我們發現我們有能力也有自信與我們的客戶一道去規劃和影響行業的發展方向。

Q:基因改造行業前景如何?為什么研究人員要樂此不疲地去改造老鼠基因?

A:在談我們的工作之前需要了解一些背景,首先要回答的問題是為什么有越來越多的研究人員樂此不疲地去改造老鼠的基因。在進入本世紀的時候科學家完成了人類基因組計劃,緊接著小鼠作為一個遺傳上非常接近人類的物種也被率先測通了基因組,這時兩本有很強相互關聯性的天書擺在了我們面前。人類的基因我們是不能隨意改變的,然而我們可以通過改變小鼠基因,對基因組的功能網絡產生擾動,通過觀察小鼠的表型變化來理解基因功能,再把這些信息映射到人,從而理解人類基因組的功能,以及基因突變與疾病的關系。其實在進入本世紀的后人類基因組時代,科學家的大部分工作,自覺和不自覺的,都是圍繞人類功能基因組學,而小鼠和大鼠成為了研究人類功能基因組學的最有力工具。

Q:研究人員通過哪些方式來改造老鼠基因?

A:小鼠的基因改造從技術路線分主要是存在了30年的ES打靶技術和近幾年興起的CRISPR技術,類型上分轉基因、基因敲除、基因敲入及人源化、以及點突變,說白了就是基因的加、減和替換。20年前NIH啟動了KOMP(knockout mouse project)或敲除小鼠計劃,旨在逐個敲除小鼠所有的三萬多條基因,并結合后續的小鼠表現型計劃,研究基因的缺失會造成什么樣的表型變化,再通過人與小鼠基因的高度同源性來幫助理解人類基因組功能。20年后的今天,科學家對人和小鼠基因功能以及在基因組網絡中的互作有了初步的理解,這個工作仍然還在繼續,我們這些年做的最多的就是老鼠基因的敲除。

近年來發展起來的另一個重要方向就是小鼠的人源化。人源化是一個非常寬泛的概念,就是在基因、蛋白、細胞、組織或器官的層面讓小鼠獲得人的某些特征或性狀,這樣的老鼠比普通老鼠在特定方面更接近人,從而可以更貼切地支持以人類健康為目的的研究,正因為這個原因,小鼠的人源化主要是服務制藥業的。我們目前做的是基因層面的人源化,有單個基因的人源化,也有多個基因的人源化,其中最復雜的一個項目就是把小鼠三條染色體上的幾十條與產生抗體相關的基因換成相應人的基因,讓小鼠產生人的抗體,這個技術正在對抗體藥的研發起到越來越重要的作用,順便說一下我們的抗體人源化小鼠項目目前也進展非常順利。

最后一個也是最重要一個是SNP或基因點突變小鼠,這是這幾年轉化醫學的新寵。SNP是造成人群多樣性以及臨床表現的最大因素。臨床研究人員容易獲得臨床樣本,尤其是有遺傳病史的臨床樣本,這些樣本經過二代測序和GWAS分析(全基因組關聯分析)產生大量SNP候選位點,然而要驗證這些位點與臨床表現的關系,必須回到體內進行研究,如果這些SNP可以在小鼠體內找到(我們的數據說明這種可能性超過80%)那么點突變小鼠就成為了一個最好的研究工具。雖然基因敲除仍然很盛行,但更精細化的研究和更貼近臨床的研究更需要點突變小鼠。

Q:對于未來的發展,賽業有哪些規劃?可否談談賽業未來的發展規劃?

A:上面歸納了我們做老鼠(主要是小鼠,有少量大鼠)基因改造的幾大類型。在我們的服務過程中有一個深刻體會是,研究人員對老鼠基因改造的需求往往是零散、偶發甚至缺乏依據的,在此過程中容易產生錯誤、歧義、重復和浪費。很多人拿到基因改造老鼠之后不能發現明顯的表現型而導致研究受阻甚至失敗,這樣也影響了客戶對使用基因工程鼠的信心。

賽業生物未來的一個重要目標就是解決行業痛點問題,我們將著眼轉化醫學,在以下幾個方面發力。

一、 著眼建立遺傳工程小鼠資源庫


這是一個信息庫、工具庫,還是一個實體庫。整合全球主要數據庫信息,有強大生物信息功能,可以進行橫跨全基因組的生信分析,有強大的文本挖掘和語義挖掘能力,可以把現有人類知識庫加以有效利用,能夠把小鼠和人類的基因對應起來,把小鼠模型與疾病類型對應起來,具有機器學習和深度學習能力,用AI來指導模型的選取和設計。目前這個平臺的構想和雛形已經有了,下面會變成我們的一項綜合性研發項目,做到短期建立、中期見效、長期建成支持全球轉化醫學并且有眾多研究人員協作的大平臺。

作為上述資源庫的重要組成部分,我們會建立著眼支持轉化醫學的點突變平臺,目的是系統化通量化地篩選疾病靶點和生物標記物靶點,對上承接二代測序和GWAS,對下承接精準醫療,其研究結果能夠直接為臨床研究、藥物研發和服務于精準醫療的分子診斷提供寶貴的信息和素材。我們計劃與國內外多個高水平的臨床研究機構合作,選定包括肺癌、腎癌、食道癌、肥胖以及罕見病在內的幾個重要方向,在小鼠點突變數據庫和高效制作平臺的支持下,規模化系統化的篩選靶點,并爭取在這些示范項目的帶動下和國家支持下啟動一個轉化醫學點突變大科學項目,全面建立一個系統的研究方向。

二、建立小鼠表型分析平臺

對小鼠的近三萬條基因中的個別基因進行改造,往往表現型是不明顯的,在通常情況下也是很難觀測到的,但通過小鼠手術對局部施壓,往往能夠讓小鼠的表現型凸顯出來,基因工程鼠與手術建模相結合的研究方式已經被我們證明是高度有效的。我們利用多年積累的堅實經驗、高效的團隊組建及管理經驗,歷經兩年籌備,打造了一支技術過硬的小鼠手術模型服務團隊,熟練掌握多種模型的制備,具備建立復雜及復合手術疾病模型的能力。我們將結合基因工程鼠和手術建模,并延伸至表現型分析平臺,真正給客戶提供一個一站式服務,做到信息進來、信息出去,中間的模型制作、繁育、手術、表型分析等工作全部由我們承擔。

三、建立人源化抗體藥物研發關鍵小鼠模型開發平臺

人源化小鼠是這幾年制藥業的新寵。全人源化抗體藥物相比以前的嵌合抗體或人源化抗體藥物在治療腫瘤、自身免疫疾病等重疾時,副作用更小,治療效果更好。截止2017年,由美國FDA批準的全人源化的單克隆抗體藥物中,有73.9%的全人單抗是由人源化抗體小鼠技術服務平臺研制,而這些單抗集中在Abgenix,Medarex,Regeneron三大巨頭中。其建起整個歐美抗體藥物研發的體系,但均不對外開放且專利限制很大。我國藥企需要付出高昂的代價才有機會使用全人源化抗體動物進行抗體藥物開發,導致抗體產業源頭創作不足,受制于人。一方面,賽業生物將自主研發建立具有自主知識產權的人源化抗體藥物研發關鍵小鼠模型,另一方面,我們積極與歐美知名模式動物機構合作引進國外優秀的人源化小鼠模型。通過自研和引進的方式,可加速人源化抗體藥物研發平臺的建立,盡快促使本項目產生經濟效益。

在過去幾年我們承接了大量人源化基因工程小鼠的項目,這些項目的一個特點就是需要大片段的基因置換,難度普遍很大,目前我們已經建立了高效制備人源化小鼠的技術,可以針對這一類服務進行特殊制作。我們正在引進歐洲的優秀免疫缺陷小鼠品系,并在此基礎上進行人類免疫系統重建,形成免疫系統的人源化小鼠,可用于CDX/PDX,廣泛服務于新藥研發。另外免疫檢查點人源化小鼠會通過引進和自研相結合來進行推廣。我們的人源化抗體小鼠預計還有一年半完成,在此之前我們會建立與之配套的抗體的生產、篩選及藥效評價平臺,這樣我們就建立了針對制藥業的全方位人源化小鼠服務平臺。

四、建成基于無菌鼠技術的微生物組藥物研發一站式平臺

可以說影響人類健康最重要的兩類因素,內因是基因組,外因是微生物(其中最重要的是腸道微生物)。近年來腸道微生物已經被證明與包括癌癥、免疫、心血管、代謝、神經等幾乎所有疾病有關,而研究腸道微生物的唯一載體幾乎就是無菌小鼠,利用無菌鼠進行微生物藥物篩選以及與其他藥物的聯合用藥篩選正在成為下一個行業風口。賽業在過去兩年建立了無菌動物生產供應、應用、研究體系,未來將建立集成無菌動物支撐條件提供、常規與重點疾病基因動物無菌品系生產供應、重大疾病微生物組體內試驗研究分析、微生物菌株與代謝產物藥物體內篩選評價的專業化無菌動物技術服務平臺。未來賽業將整合無菌動物技術條件、微生物組研發資源、醫學臨床資源,形成專業化無菌動物CRO/CDMO能力,形成微生物組藥物研發一站式平臺。

目前賽業生物的模式動物業務以蘇州太倉為大本營,正在抓緊建設4萬平米設施,同時準備在全國布點,在明年上半年內,在華南、華中、華北各建成一個設施。明年我們會在日本和印度通過合作形式建立基地。這樣結合我們在歐美與Taconic的合作,就形成了完備的全球的服務體系。




 

版權所有 生物通
Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

幸运飞艇最新群二维码 捕鱼达人3手游下载 股票入门图解 股票市场行情分析 广东十一选五app高赔 湖北11选5任选基本走 手机炒股app哪个 网络棋牌赌博没人管吗 快乐扑克彩票 美国股市最新行情 时时彩十大信誉网站